PD-1后，哪類腫瘤藥的研發(fā)最熱？抗體偶聯(lián)藥物(ADC，antibody-drug conjugate)可能是答案之一。

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9月15日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(簡稱《指導(dǎo)原則》)，指出生物制藥技術(shù)的發(fā)展推動ADC進(jìn)入高速發(fā)展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發(fā)熱點之一。尤其在腫瘤治療領(lǐng)域，ADC的研發(fā)持續(xù)增長，正在引領(lǐng)一個新的靶向治療新時代。

《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》

上述《指導(dǎo)原則》發(fā)布不久，國家醫(yī)保局正式公布《2022年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報藥品名單》，輝瑞、羅氏、榮昌生物等企業(yè)的ADC產(chǎn)品均在其中。

據(jù)樂普生物2022年初招股書數(shù)據(jù)，全球ADC市場規(guī)模2019年為28億美元，預(yù)計于2024年及2030年將分別達(dá)104億美元及207億美元。中國ADC市場預(yù)計于2024年及2030年將分別達(dá)74億元及292億元的規(guī)模。

國金證券8月份的一份研報介紹，目前在全球和中國都有大量ADC藥物在研。從全球來看，已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，II 期至 III 期產(chǎn)品梯隊分布，還有大量處于I期階段的候選藥物；從國內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展來看， 已有5款A(yù)DC藥物獲批上市，處于III期階段的多達(dá)13種，預(yù)計國內(nèi)在2年至3年內(nèi)即將迎來爆發(fā)期。

獲批數(shù)量不斷增加，賽道參與者眾多，且面臨砍價壓力，這樣的場景不免讓業(yè)內(nèi)人士想起過去幾年大熱而又有“內(nèi)卷之王”之稱的PD-1腫瘤藥。在這條百億熱門賽道如何勝出？上述《指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)了一個大方向：其研發(fā)應(yīng)該本著以臨床價值為導(dǎo)向的原則，以解決臨床需求為目標(biāo)。對于企業(yè)而言，在這條賽道需要的是研發(fā)、商業(yè)化等綜合實力。

熱鬧的ADC百億賽道

“魔法子彈” “生物導(dǎo)彈”“神奇的子彈”，這是ADC腫瘤藥身上的眾多標(biāo)簽。

ADC由三部分組成：靶向特異性抗原的抗體藥物、有效載荷(如小分子細(xì)胞毒藥物)以及連接子。簡單來說，連接子將靶向特異性抗原的抗體與高殺傷性的藥物“綁定”在一起，到達(dá)腫瘤細(xì)胞后再釋放，進(jìn)而精準(zhǔn)對抗癌細(xì)胞，在實體瘤和血液腫瘤均有不錯的治療前景。在9月29日的“共話ADC”媒體公開日活動上，江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅教授評價，ADC兼具靶向藥的方向感和化療的強(qiáng)勁效果。

實際上，早在1913年，全球免疫學(xué)之父Paul Ehrlich就提出“魔法子彈”的理論，希望將化療藥物精準(zhǔn)送至腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。直到2000年，原來的惠氏(后被輝瑞收購)推出了全球首款A(yù)DC吉妥單抗，但后來因嚴(yán)重毒副作用撤市，這款藥在2017年才重新推向市場。在中國，ADC的發(fā)展更晚一些。2020年1月，來自羅氏的進(jìn)口ADC產(chǎn)品恩美曲妥珠單抗獲批；2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗成為首個獲批上市的國產(chǎn)ADC藥物。

中國 ADC候選藥物 II/III期及以后的適應(yīng)證

也正是在這幾年，國內(nèi)ADC賽道變得越來越熱鬧。國內(nèi)的恒瑞醫(yī)藥(600276)、東曜藥業(yè)(01875.HK)、科倫藥業(yè)(002422)、信達(dá)生物(01801.HK)、華東醫(yī)藥(000963)、復(fù)旦張江(688505)、多福生物/君實生物(688180)等均在推進(jìn)ADC產(chǎn)品，其中部分已處于臨床三期。

國外企業(yè)也在加緊布局中國市場。9月27日，再鼎醫(yī)藥和美國ADC藥企Seagen宣布就ADC產(chǎn)品TIVDAK達(dá)成在中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家合作和許可協(xié)議。加碼ADC領(lǐng)域的日本第一三共也在8月18日宣布，CDE正式承辦其ADC產(chǎn)品T-DXd在中國的第二個適應(yīng)證上市申請。

不過，有企業(yè)加碼，也有企業(yè)悄然退出。2019年，云頂新耀以8.35億美元的費用獲得ADC產(chǎn)品戈沙妥珠單抗在大中華區(qū)、韓國和部分東南亞國家開發(fā)、注冊和商業(yè)化的獨家權(quán)利。今年6月，該藥在國內(nèi)獲批，但8月16日，云頂新耀公告稱，向吉利德全資子公司Immunomedics轉(zhuǎn)讓開發(fā)和商業(yè)化ADC產(chǎn)品戈沙妥珠單抗的獨家權(quán)利，此舉被業(yè)內(nèi)解讀為“退貨”ADC。

對于這個決定，云頂新耀方面對外回應(yīng)稱，這是當(dāng)下最符合云頂新耀和所服務(wù)的患者利益最大化的一項交易，將有助于云頂新耀優(yōu)化資源、改善財務(wù)狀況。

ADC也扎堆，如何破“內(nèi)卷”？

行業(yè)對ADC的熱情之外，ADC在適應(yīng)證、靶點等方面的扎堆現(xiàn)象也引發(fā)擔(dān)憂。適應(yīng)證方面，ADC目前大都針對腫瘤，而在靶點上，國金證券研報指出，ADC產(chǎn)品的靶點分布來看，HER2是最為熱門的靶點，EGFR、TROP2、 CLDN18.2、c-Met 也是國內(nèi)外研發(fā)項目較多的靶點。

ADC是否將重復(fù)PD-1腫瘤藥的“內(nèi)卷”之路？有業(yè)內(nèi)人士指出，ADC和PD-1類的抗體藥物作用機(jī)制并不相同，雖然從靶點等角度看，ADC很“卷”，但實際上留給藥企們的研發(fā)空間依然很多。

也是在上述媒體公開日上，上海市肺科醫(yī)院周彩存教授提到，ADC由單抗、連接子和載荷三個主要部分組成，不同ADC藥物在生物學(xué)效應(yīng)、毒性反應(yīng)等并不相同。東亞前海證券研報也指出，開發(fā)ADC藥物具有較高的技術(shù)壁壘，需要綜合考慮靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式多個因素。

上述研報認(rèn)為，對于ADC來說，不存在一款藥物可以通吃絕大多數(shù)適應(yīng)證，也不僅僅只存在一種研發(fā)范式。泛偶聯(lián)時代其他藥企仍然可以走出一條差異化發(fā)展之路。充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，遵循根本原則，滿足未被滿足的臨床需求， 只要在某一點上取得突破可能就會有驚喜。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在《指導(dǎo)原則》中也強(qiáng)調(diào)，ADC臨床研發(fā)應(yīng)關(guān)注同一靶向抗原不同藥物間療效差異、最佳給藥方案探索、關(guān)注脫靶的安全性風(fēng)險、聯(lián)合治療等要點。在ADC藥物臨床研發(fā)過程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規(guī)律，還應(yīng)該注重以臨床需求為出發(fā)點，結(jié)合分子結(jié)構(gòu)和機(jī)制特征，關(guān)注臨床研發(fā)要點，深入探索分析自身臨床優(yōu)勢，合理制定開發(fā)策略。

值得一提的是，ADC生產(chǎn)方面往往比較依賴CXO公司。一位國內(nèi)CXO企業(yè)負(fù)責(zé)人曾向記者表示，ADC是結(jié)合大分子和小分子的藥，要求企業(yè)既需要小分子的能力，又需要大分子的能力，ADC公司自己建廠的很少，很多跨國企業(yè)的ADC也是外包，有80%ADC項目都是通過CXO企業(yè)推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

除了研發(fā)尋求差異化，國產(chǎn)ADC企業(yè)也早早加速推動ADC產(chǎn)品的出海步伐。海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東認(rèn)為，競爭越來越激烈，這不失為一條規(guī)避之路。

7月28日，石藥集團(tuán)宣布將Claudin18.2 ADC新藥SYSA1801的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給Elevation Oncology，石藥巨石生物將收取2700萬美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.48億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款和最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款，以及最高雙位數(shù)比例的銷售分成；7月26日，科倫藥業(yè)也宣布與默沙東達(dá)成治療實體瘤的ADC藥物的研發(fā)合作及許可協(xié)議，涉及總金額超9億美元。

更早之前的2021年8月，榮昌生物也與Seagen達(dá)成一項全球獨家許可協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗。榮昌生物從此次交易中獲得的潛在收入總額達(dá)到26億美元。

（文章來源：澎湃新聞）